我國衛生署查出不肖上游食品業者添加塑化劑DEHP在食品原料(例如起雲劑、優格粉、果汁粉)當中,DEHP屬於環保署公告的第四類毒性化學物質,國家癌症研究院則將之列為2B級致癌物。美國與加拿大禁止碰觸口腔的玩具添加DEHP。歐盟1999年即禁止DEHP、DBP等六種塑化劑添加在3歲以下兒童用品與玩具。可見DEHP確實是一種具有毒性危害的物質。

   但是,如果已經吃進肚子裡,如何將這種毒性物質排出去呢?其實,不論是任何物質,吃盡體內後,最後都要經由肝臟的解毒作用,靠氧化、還原、水解等作用,將毒素,透過P450酵素系統,轉變成水溶性的毒素。在世茂出版的《圖解藥理學入門》一書中,對於肝臟的解毒作用,具有詳細的描述。

不論是藥物或是毒物,進入人體後,除了藥物所達的病灶部位,這些物質都會對肝腎兩個器官造成最大的影響。我們藉由《圖解藥理學入門》一書中,描述藥物在人體中如何由肝腎排出的過程,就可以瞭解DEHP如何排出人體:

最常使用的藥錠,必須先內服,通過食道,然後進入胃中。藥錠會在胃中破碎,釋放主要的藥物成分,再跟胃中的其他內容物一起進入小腸。胃的表面積較小,而小腸的表面積比胃要大上非常多,藥物分子可以順利地透過小腸黏膜進入血液中。

藥被小腸吸收而進入血液中,必須先通過門靜脈進入肝臟,再從肝臟到心臟,才能遍佈全身。

由於肝臟具有分解異物的能力,所以部分藥物會在此先遭到分解,失去效用,然後隨著膽汁被排放到十二指腸中。這種人體吸收之後的藥物,在送達全身之前,由於肝臟分解而造成的損失,稱為「肝臟首渡效應(first pass effect)」。

DEHP排出人體的途徑和藥物完全一致,可參考此圖

 

藥物代謝為人體容易排瀉的型式。代謝主要由肝臟執行。藥物之所以要被代謝,是因為藥物對人體來說屬於異物,人體會儘快將異物從腎臟排瀉到尿液中,或是從肝臟排瀉到膽汁中,最後排出體外。

藥物會經由尿液排瀉,但藥物必須是水溶性的才行。可是大多數藥物屬於脂溶性,也就是比較容易溶解在脂肪中,所以無法直接排瀉到尿液中。這時候就要對脂溶性的藥物進行化學反應,改變為水溶性的物質。

藥效較高的物質,經過人體代謝,絕大多數會變成活性較低的物質,甚至是完全無活性的物質。但是像胺基配醣體類抗生素,就完全無法代謝而直接排出。抗心臟衰竭藥毛地黃素(Digoxin)也只有一部分會被代謝轉換後,從腎臟排瀉到尿液之中。

抗癌劑6-巰基嘌呤(6- Mercaptopurine)的藥物是非活性物質,代謝後會轉換為活性物質,而代謝前的非活性物質通稱為「前驅劑」(Prodrug)。至於像苯并芘(Benzpyrene)這種物質,代謝之後反而會產生強力致癌物質。

藥物代謝反應分為兩階段。第一階段是藉由氧化、還原、加水分解,讓物質容易溶於水中。氧化就是在藥物中加入氧,去除氫的化學反應。反之,還原就是在藥物中加入氫,去除氧的化學反應。藥物代謝中,以氧化佔最大多數。

羧酸(R-COOH)和乙醇(R’-OH)產生化學反應,去除水分子(H2O)後,會產生具有酯基(R-COOR’)的藥物,這種藥如果加入水,就會分解為羧酸和乙醇,這個過程就稱為加水分解。譬如,阿斯匹靈加水分解會變成醋酸和柳酸。

代謝的第二階段,是與尿甘酸(glucuronic acid)、硫酸、甘胺酸(Glycine)、穀胱甘肽(Glutathione)等水溶性極高的物質進行「接合(Conjugation)」,變得可溶於水,然後就可以排瀉。

 

◎代謝藥物的細胞色素P450

藥物代謝酵素的主要功能就是代謝藥物,例如人體細胞色素P450CYP)酵素類的氧化酵素,便屬於藥物代謝酵素。CYP有超過三十種的類似酵素,能夠代謝大多數的藥物。CYP所進行的代謝屬於第一階段的氧化還原。

藥物可以強化或弱化CYP的代謝功能,譬如,如果服用強化CYP功能的藥物之後,再吃下會被CYP分解的藥物,此藥物就會被迅速分解而失去藥效。

強化CYP功能的藥物,有抗焦慮劑巴比妥(Barbital)類、抗癲癇藥物苯妥英(phenytoin)或卡巴氮平(Carbamazepine),還有抗生素立汎黴素Rifampicin)等等。另外,抽煙之所以會降低藥效,是因為香煙中含有的苯并芘會強化CYP的功能。

另一方面,若長期服用弱化CYP功能的藥物,就算再服用會被CYP分解的藥物,也很難被CYP分解,而且還有可能由於藥效過強而中毒。

弱化CYP功能的藥物,有支氣管擴張劑茶鹼(Theophylline),磺胺劑、巨環類(Macrolide)、唑類(Azole)抗生素,胃潰瘍治療劑希每得定Cimetidine),心律不整治療藥奎尼丁(Quinidine),降血壓劑迪太贊Diltiazem)等等。

肝臟中代謝藥物的酵素P450,同時也會代謝DEPH等毒物

 

◎藥物代謝物會被排瀉到尿液中

藥物一生的第四階段,就是代謝之後,排放到膽汁、尿液、糞便中。其中最主要的路徑就是從腎臟排瀉到尿液中。藥物會在肝臟中被氧化,轉為水溶性。如果血液中的「游離型藥物」屬於水溶性,則直接從腎臟排瀉到尿液中。

在肝臟中經過代謝的藥物,會隨著膽汁被排放到十二指腸裡面,叫做膽汁排瀉。排瀉到膽汁中的藥物,會隨著糞便一起排出體外。但是被排瀉到十二指腸中的藥物,有時會再次被吸收到肝臟中,這個過程稱為腸肝循環。產生腸肝循環的藥物排瀉較慢,藥效也較長。譬如心臟衰竭治療藥毛地黃毒素(Digitoxin)就會產生腸肝循環,因此半衰期長達七天之久。

人體有兩個大豆形狀的腎臟,左右各一個,腎臟的功能是過濾血液,捨棄多餘物質,保持血液成份安定。

所謂多餘物質,就是進入人體中的藥物代謝物、廢棄物、食物中多餘的鹽份或水份等。血液中有蛋白質,比蛋白質更小的分子會被腎小球血管壁之間的小洞過濾捨棄,這麼一來,水份和電解離子也會一併被捨棄,但是對人體有用的成份則會被再次吸收。最後只有多餘的東西會留在尿液中,經由膀胱排出體外。

藥物代謝物中,水溶性較高的會從尿液中排瀉,脂溶性較高的會被再次吸收,經由肝臟代謝增加水溶性,然後再進行排瀉。

 

 

圖解藥理學入門

生田哲 / 著
ISBN:9866363986
紅黑雙色印刷  圖解更清楚

平裝  224頁
出版者:世茂

除了醫學院學生和醫師等人必須修習「藥理學」,一般人往往也免不了吃藥,本書是為了想知道自己吃下哪些藥,有什麼作用,又有什麼危險的人而編寫,希望讓讀者讀後能立刻了解藥理學的概要,因此特別挑選藥理學中最基本的必備知識,以及與日常生活有關的項目,用最簡單明瞭的圖解方式進行解說。因此對於想學習藥理學的人來說,《圖解藥理學入門》是一本很好的手邊指南。只要細讀本書,就能打穩藥理學的基礎。希望所有想學習藥理學,想將藥物知識活用在學業、工作、日常生活中的人,都能過著健康快樂的人生。

台北醫學大學藥學系 前衛生署藥政處長 王惠珀教授 審訂


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